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癫痫外科学-神经调控治疗癫痫的发展

神经调控治疗癫痫的发展(总论)
栾国明 鲍民

前言
癫痫是第二类最常见的慢性神经系统障碍性疾病,影响了世界上近1%的人口,我国约有癫痫患者900万,包括活动性癫痫约600万,其中120万~180万为难治性癫痫。癫痫外科治疗难治性癫痫主要通过精确定位癫痫灶并切除,去除致癫因素,从而达到根治癫痫的目的。尽管如此,仍有超过50%的难治性癫痫患者,经过综合评估,由于致癫灶散在或不能精确定位,或癫痫灶位于功能区而不能切除等种种原因,不适合接受切除性手术治疗,这部分患者,成为神经调控技术直接服务的对象。
早在11世纪,波斯医生Abu Ibnsina记载通过将电鳗放置在患者的背部来治疗癫痫。18世纪,电疗师Jone Wesly记载了应用单次的电休克治疗,治愈了有7年病史,每日有两次跌倒发作的癫痫患者。1745年,德国人Ewald Georg Van发展并使电休克治疗成为治疗癫痫的一种方式。这些记载代表了神经调控治疗癫痫的最初形式。
现代神经调控技术是近几十年来飞速发展的一门学科,涉及多学科多病种。神经调控被定义为:“在神经科学层面,用电或化学的方式,通过改变神经系统功能或状态而获得治疗效果的治疗模式。”这个描述不是最佳也不是最后一个定义,这只是在现有技术的状况下做出的解释,随着技术的不断发展进步,神经调控技术的含义也会不断被更新。
神经调控技术在60年代曾用于控制疼痛,但效果不是十分理想,限制了该技术的进一步发展。从1987年,欧洲首次开始尝试神经调控技术--脑深部电刺激(DBS)治疗帕金森病取得了巨大成功,开始推动神经调控技术的迅猛发展。神经调控技术在癫痫治疗方面的进步,是继疼痛,运动性疾病之后,开始逐渐得到认识并快速发展。神经调控治疗的目的是对癫痫发作有效控制,同时有助于改善患者的神经精神功能和或生活质量。

神经网络的基础理论
癫痫是起源于大脑皮层的神经元异常放电而导致的临床事件。大脑皮层非常复杂,目前人类对其的认识还处于初级阶段。皮层神经元同皮层下核团以及脑干的神经核团具有复杂的神经网络联系,这一复杂的神经网络的协同运转产生了正常的意识和神经功能。另外,大脑在某种程度上被划分为若干区域,复杂的行为和功能是通过多个功能单位共同完成的。大脑不同区域之间的协同效应被简单的称为神经网络。
大脑皮层是以柱状结构来排列的,众多的神经柱通过相互联系保证了大脑完成了多种复杂的神经功能。同一侧大脑半球不同的区域局部相互联系。此外,双侧大脑半球通过胼胝体为主的纤维联系相互联络。
而皮层与丘脑之间存在很多丰富的交互联络,丘脑在异常状态下,能够产生频率为3-4Hz的异常棘波放电,这种异常放电的产生是某些类型癫痫的放电特征,并且是某些特殊癫痫综合征的发病原因。除皮层-皮层联络以及丘脑-皮层联络之外,大脑皮层与脑深部核团之间也存在重要联系,例如下丘脑核团,蓝斑,以及背侧中缝核。这些深部核团能够通过调整和控制癫痫发作的阈值来影响癫痫发作。这些核团中的每一个核团都与大脑皮层以及脑内更深部的结构产生广泛的联系。通过这些联系,它们的影响被强化。例如,蓝斑核分泌去甲肾上腺素能够增加癫痫发作域值,导致癫痫的发生更加困难。如果给此区域一个刺激,导致去甲肾上腺素释放,那么这个刺激可能会“阻止”癫痫发作。来自于背侧中缝核的五羟色胺具有类似作用。如果能够定位这些神经元,那么癫痫发作将有望被减少。下丘脑核团更加复杂:它接收来自大脑皮层以及脑深部核团的传入信息,并且主要发出纤维到黑质网状结构。尽管癫痫发作减少的确切机制尚未清楚,但是动物研究表明刺激下丘脑核团将抑制某些类型的癫痫发作。
这些经典理论,是支持神经调控治疗癫痫的基础,虽然目前对大脑及神经网络认识还非常有限,但通过不断地基础科研及临床实践,整个理论体系在不断地完善中。
神经调控技术目前在治疗癫痫领域,主要是依靠电刺激的方式实现。现有的电刺激治疗方式,通过治疗的目标区域的不同,可以分为直接刺激与间接刺激两种模式。直接刺激,就是对癫痫样放电的区域直接进行外加电流刺激,通过改变区域的神经电活动来抑制癫痫发作,目前常用的治疗方式有:皮层刺激;海马-杏仁核刺激;而间接刺激,则是通过对癫痫相关的神经网络中的重要节点进行电刺激,刺激再通过神经网络扩大传导,引起相应区域电活动的改变,抑制癫痫发作,目前主要治疗方式是脑深部核团刺激以及迷走神经刺激。

脑深部核团刺激(DBS)
脑深部核团电刺激,属于间接刺激,对特定核团进行间断的电流脉冲刺激,通过神经网络对刺激的识别,扩大及传导,影响整个大脑皮层兴奋性,达到控制癫痫的目的。
不管是何种刺激,都会最终都同丘脑相连系。早期的研究表明丘脑可能是大脑皮层的一个“起搏点”。事实上丘脑核团同大脑及脑干的所有区域均有联系,并且丘脑与癫痫发作的产生和扩散有关。丘脑各种核团的生理性电活动能够影响到广泛的皮层区域。再者,丘脑皮层通路被认为在癫痫的同步化以及扩布过程中发挥了重要作用。所以,丘脑成为神经调控治疗癫痫的重点区域,虽然确切的机制目前仍不清楚。
    手术植入深部电极,需要依靠立体定向技术,给予患者在无菌条件下安装Leksell框架。基环与眼角到外耳道的连线相平行,这条线大约与AC–PC线相平行。进行1.5T核磁共振相关序列扫描。必要时行CT扫描,手术计划系统下进行图像融合,计算相关靶点坐标参数,立体定向指引下植入深部刺激电极。
脑深部电极植入完毕后,固定电极并缝合头部切口,Leksell支架被移除,对头部、颈部以及锁骨下区行无菌消毒,锁骨下制备皮下囊带,通过皮下隧道将电极与脉冲发生器连接,测测试良好后,将脉冲发生器埋于锁骨下皮下囊带中。
大约术后10至14日打开刺激器,调整刺激频率、脉宽及脉冲幅度。一般情况下,患者需要多次门诊就诊以便调整到最佳刺激参数。
目前主要选择的脑深部核团主要有以下几个:

丘脑前核(ATN)
丘脑前核是边缘系统环路的一部分,其通过乳头丘脑束接受来自乳头体的纤维投射,并且投射到扣带回以及杏仁核、海马、眶额皮质和尾状核,与尾状核的连接建立了纹状体边缘系统的联系。这些核团接受低级大脑中枢的传入纤维,再传到到新皮层。这一解剖特点使得丘脑前核成为边缘系统神经网络的重要中转站,从而成为神经调控刺激的有效靶点。
有研究证实对丘脑前核的抗癫痫阈刺激能够选择性激活豚鼠丘脑乳头体、丘脑乳头体束以及丘脑前核的代谢。此外,发现损坏这些动物的乳头丘脑束抑制了其戊四唑诱导的癫痫发作,这证实了丘脑前核在戊四氮诱导的癫痫发作中发挥了重要的作用。另有研究发现高频率(100Hz)电刺激大鼠乳突丘脑束或者丘脑前核增加了戊四氮诱导的癫痫发作的阈值。电刺激双侧丘脑前核延长了匹罗卡品诱导的鼠癫痫发作模型的发作潜伏期,而且双侧丘脑前核切除术的动物都没有癫痫发作。
第一次人类丘脑前核电刺激在70年代由Cooper等进行,研究表明刺激丘脑前核能够抑制药物难治性癫痫患者的癫痫发作。Upton等人报道6例患有难治性癫痫患者在行丘脑前核电刺激治疗,有4例患者癫痫发作得到改善。Sussman等对5例患者应用了丘脑前核电刺激治疗难治性癫痫并且随访1到2年。他们报道其中三例患者癫痫发作改善。
最近,两项开放的实验研究证实了电刺激丘脑前核控制癫痫发作的有效性及安全性。这一实验中应用了以下刺激参数:频率100Hz,电压10伏,脉宽90微秒。另有报道显示,单纯的刺激器植入导致癫痫发作减少大于50%。,而当刺激开始时,并没有记录到更进一步的癫痫发作频率减少,这种初始的效应可能是由于电极的插入损伤了丘脑前核,即所谓的丘脑微毁损效应或者由于安慰剂效应引起的,远期疗效还有待观察。
   
中央中核(CM)
丘脑中央中核(CM)属于髓板内核团,并且被认为是丘脑网状系统的一部分,是涉及到网状皮层以及皮层皮层联系的中级站,中央中核在觉醒、注意力以及调整皮层兴奋性中发挥了重要作用。板内核大多数神经元投射到基底节,而另一些则直接投射到大脑皮层。尽管中央中核与皮层之间没有很强的单突触联系,但其之间表现出的电发放形式却高度关联,尤其在睡眠中。典型的临床失神发作可由3Hz的中央中核电刺激产生。这使中央中核成为电刺激治疗癫痫的另一个兴趣靶点。
在二十世纪八十年代,Velasco等在对患有难治性癫痫患者实施了丘脑中央中核电刺激的非对照临床试验,他们报道癫痫发作减少达80-100%。此外,他们还报道了脑电图的正常化以及精神症状的改善。在2001年,Velaso报道了应用频率为60-130Hz之间的电刺激对双侧丘脑中央中核交替电刺激,49例患者,随访了6个月到15年,得出结论:某些癫痫类型(强直阵挛发作、不典型失神发作以及强直发作)治疗反应较其它类型(复杂部分性发作)好。
中央中核电刺激频率范围在60至130Hz之间,电压在2.5至5.5V之间,持续之间为0.2至1.0ms。电刺激常为每日数小时一次的间歇性双侧电刺激。此电刺激对于全身强直阵挛发作以及不典型失神发作的患者有明确的改善及已被评定的效果,但是对于发生在颞叶区域的复杂部分性发作或者局灶棘波放电患者无效。相反,一项小样本的双盲、随机交叉、安慰剂对照研究表明,中央中核电刺激没有明显疗效,尽管全身强直阵挛发作(GTCS)发作频率较刺激器打开时的基线减少了30%,相对于刺激器关闭时此种发作减少了8%。电刺激在三个月的封闭期内打开或者关闭,在开和关间期要尝试避免其延续效应。总之,这项研究的结果表明:至少对于某些类型的癫痫,中央中核电刺激可能产生一些较轻的治疗效果。
    最近,对11例患者行中央中核电刺激治疗癫痫发作的刺激频率为20到130Hz之间,结果表现为脑电图为去同步化并且抑制了局灶运动性癫痫发作。在这些患者中,深部电极记录再次证实了中央中核在癫痫放电活动的扩布中发挥了作用。非对照试验的令人鼓舞,但仍然需要进一步的对照试验来评估电刺激中央中核治疗难治性癫痫的疗效。

丘脑底核(STN)
STN电刺激用于治疗运动性疾病例如Parkinson’s病已经很成功并且很安全。在癫痫治疗方面的潜力,是近年来逐渐引起学界注意。丘脑底核的尖波与头皮电极记录的癫痫放电活动密切相关,其可能为皮层下丘脑谷氨酸直接传导通路所发放,这一通路可能成为有效电刺激抗癫痫的调控通路[34]。一些研究提出中脑背侧抗癫痫区域,其传出信号受来自于各种位点的上行刺激的影响,同时又受控于来自黒质网状结构的传出纤维抑制。抑制STN可以阻断中脑背侧抗痫区黒质网状结构对中脑背侧抗痫区的抑制作用并且因此激活中脑背侧抗痫区,引起癫痫发作。
在2002年,Benabid报道了一例左顶部频繁放电的5岁难治性癫痫儿童接受左侧下丘脑电刺激治疗后癫痫发作频率明显减少。应用频率为130Hz的电刺激可以减少80.7%的癫痫发作。在2003年,Lado报道了8例大鼠双侧下丘脑核电刺激结果。有三组刺激频率为130,260及800Hz,发现频率为130Hz刺激似乎增加癫痫发作阈值,而频率为800Hz的刺激可能会通过降低癫痫发作阈值促使癫痫发作。尽管动物研究表明下丘脑电刺激可能会减少癫痫发作,但是需要更多的研究来更明确的回答这一问题。
在非对照研究中,大约有10例难治性癫痫患者被报道行丘脑底核电刺激治疗。虽然一些患者发作并未改善,但是其他患者癫痫发作频率减少高达80%。
Cleveland临床中心报道了另外4例患有难治性局灶性癫痫患者随访8-18个月的结果。在这一小组中,2例患者癫痫发作频率及发作程度显著减少。在其他两例患者中没有观察到治疗效果。
目前,STN没有临床对照研究,只有一些零星个案或小样本量的病例组,其治疗癫痫的疗效还有待进一步观察。

尾状核
在人类,接受过尾状核电刺激治疗难治性癫痫的患者数量非常有限。Chkhenkeli报道了一组57例患者的试验,他们被植入电极于双侧尾状核头部。报道称,相比照丘脑、下丘脑或者海马电刺激,尾状核电刺激似乎更能减少癫痫发作,虽然改善的程度并不能够被量化并且癫痫发作不能够被分类,但是定性的报道表明有所改善。
尾状核电刺激治疗癫痫还没有被对照试验所验证,现在还处于初步探索阶段。但由于其为可见靶点,定位方便,操作安全,是其特定的优势。


海马-杏仁核复合体刺激
起始与颞叶内侧癫痫是到目前为止最常见的局灶性癫痫,其发作起始常常与杏仁核-海马密切相关。单侧颞叶内侧癫痫患者是手术治疗的最佳适应症者。然而,对于存在双侧独立的颞叶癫痫灶患者,或者语言皮层与致痫区重叠的患者不适合行切除性手术。另外,单侧颞叶内侧型癫痫,如果对侧有明显的海马硬化,单侧切除可能造成严重的记忆障碍,也不适合切除性手术。对于这些患者,双侧海马电刺激是非常适宜的选侧。海马-杏仁核复合体刺激严格来讲,属于直接刺激的范畴。
目前对于颞叶内侧型癫痫,刺激的靶点通常为海马-杏仁核复合体。海马和杏仁核是边缘系统的重要部分,在癫痫的发生发展以及传导中具有重要作用,常常被认为是中转站及放大器。动物试验证据表明长期的低频率电刺激(1Hz电刺激应用10—15分钟)能够抑制海马引起的癫痫发作的表达和发展;一个涉及到“压抑”的过程。当这样的刺激在体外被应用到海马环路突触结构中时,类似的参数被认为能够诱发对突触反应的长期压抑。
Velasco等人描述了直接刺激海马控制癫痫发作的观点。他们评估了10例可能存在颞叶内侧癫痫的患者。这些患者已行深部电极植入海马或者海马旁回,在标准的深部电极脑电图记录之后,进行了高频率低强度(130Hz,0.2-0.4毫安)的连续刺激。发现接受了海马电刺激患者,癫痫发作间期棘波频率得到改善,而且发作频率也到改善。由于在这项研究中应用的电极不适合长期刺激,所以治疗观察在三周后结束。Vonck等人使用了可长期植入的电极,自枕后入路,沿海马长轴将电极植入到3例难治性癫痫患者杏仁核和海马内,并且进行了3-6个月的慢性刺激。刺激频率130Hz,脉宽450微秒,电压3伏。所有3例患者癫痫发作频率明显减少(>50%)并且2例患者得到足够的改善后抗癫痫药物逐渐减少。报道表明癫痫发作频率减少远大于50%(范围为50-93%)。但是没有一例癫痫无发作,没有报道有副作用。
目前,有限的临床数据证明了这一疗效的有效性,但并不是治愈性的。因此,需要全面评估,在不适合接受切除性手术治疗的患者中,可以考虑海马杏仁核复合体电刺激治疗,并且需要仔细权衡该治疗的花费以及风险。

迷走神经刺激(VNS)
迷走神经刺激的抗癫痫效果,早在1985年由zabara提出;1988年首次应用于人体;1994年通过欧共体批准;1997年通过美国食品药品管理局(FDA)批准进入临床应用。
迷走神经刺激器在治疗癫痫中的作用机制并未完全清楚。迷走神经的解剖特点提示了某些可能性。例如,迷走神经由大约20%的传出纤维及80%的传入纤维组成。如果给迷走神经一个电刺激,80%的刺激信号传回迷走神经在脑干的起源处。当信号到达脑干,它们被传入到双侧脑干核团以及孤束核,并且因此到达双侧大脑半球:通过这种途径,刺激单根迷走神经能够影响起源于任何一侧半球的癫痫样放电。来自于脑干的信号被传送到许多区域,例如下丘脑,杏仁核,背侧中缝核,特别是丘脑。丘脑将信号发送到大脑皮层的多个区域。迷走神经刺激可能通过改变由丘脑传送到大脑皮层的复杂信号而发挥作用。另外,观察发现长期的迷走神经刺激可以导致丘脑血流增加的现象,可能与抗癫痫效果有关。此外,有研究发现刺激迷走神经可以使脑脊液中抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)浓集并且可以减少兴奋性氨基酸天冬氨酸的浓度,这些机制可能影响癫痫放电的产生及传播。但直到现在,VNS抗癫痫的作用机制仍不明确,多数学者认为可能是多种机制共同作用的结果,对其机制的研究仍在不断进行中。
   迷走神经刺激主要应用与全面性或部分性发作的癫痫,或一些特殊的癫痫综合症,在证实药物治疗无效,不适合进行开颅手术治疗的患者,或者开颅手术是姑息性手术,只是达到癫痫缓解的目的,或者开颅手术可能带来巨大的神经功能损害,或者患者本身不适合或不接受开颅手术,均可以考虑进行迷走神经刺激器植入。这一方法被普遍认为是一缓解性治疗方法,因此它常常需要结合药物治疗。
迷走神经刺激器通常植入患者左侧,因为左侧引起心脏并发症的几率小于右侧。患者需全身气管内麻醉,手术打开颈动脉鞘,镜下显微操作,显露并游离迷走神经干约3cm,将螺旋型刺激电极缠绕于迷走神经干上。于左腋前线做纵形切口,于皮下与胸大肌浅筋膜之间钝性分离形成一囊袋,利用皮下隧道通条将刺激电极导线导入囊袋,并与脉冲发生器相连接锁定,脉冲发生器置放于锁骨下约2-5cm,并将其缝合固定于胸大肌。缝合切口前需测试导线阻抗,确认整套系统连接正常,并进行60秒-1毫安-30赫兹-500微秒的脉冲刺激测试,看是否刺激会对心率造成影响。测试一切正常,逐层缝合切口。
迷走神经刺激器植入术后并发症较少,并且多数轻微而可逆。主要集中在以下几个方面:声音嘶哑,咳嗽及气促;心率问题:刺激迷走神经有潜在的心率减缓甚至停博的可能,虽然发生率极低,但后果严重,需注意监测。另有一些零星报道的不良反应,包括睡眠性呼吸暂停加重,咽痛,儿童的流涎及多动等。切口感染;皮下积液等外科常见问题需积极处置,负责可能必须移除装置,导致植入失败。
刺激器开机通常在植入术后两周。初始刺激参数为电流0.25mA,开启30sec,关闭5min,脉宽500μsec,频率30Hz。磁块开启电流及频率均提高一档分别为0.5mA,60Hz,脉宽500μsec。一周后再次提高输出电流至0.5,磁块开启电流高一档,余参数不变。一月内逐步将输出电流调至1.0mA,观察三个月至半年,根据患者癫痫控制情况以及耐受性,逐步提高。患者随出院带走一个磁块。磁块覆盖于脉冲发射器,刺激不再发生。磁块于体外划过脉冲发射器,则按预设的磁块控制参数进行刺激。
电池寿命因刺激参数不同而各异。如患者在经历有效治疗后出现发作频繁或加重,需评估更换脉冲发生器的必要性。需定期检测导线阻抗及电量,以判断其是否处于良好工作状态。当电池电量提示不足时,需手术更换电池。
迷走神经刺激治疗总体为有效率50%~65%,发作完全控制率6%左右。并且与大多数抗癫药物的耐受现象不同,迷走神经刺激术有积累效应,手术刺激时间越长,越显示出较好的疗效。
除减少发作外,迷走神经刺激术还可带给患者其他收益。患者情绪稳定,日间困倦减轻,慢波睡眠增加,认知、记忆和生活质量同时得到改善。部分癫痫患儿的语言交流能力和学习能力得到增强。

大脑皮层电刺激
皮层刺激早期主要运用于顽固性中枢性疼痛的治疗,取得了较好的临床疗效。而癫痫中的应用,主要始于在难治性癫痫患者的术前评估过程中,为了明确致痫区或者皮层功能定位(mapping),常常进行颅内电极皮层脑电图检查。在这一过程中,有时通过电刺激诱导癫痫发作,但观察发现如果给予刺激后产生异常放电区域一个二次刺激将会阻断该皮层的异常放电:有报道17例患者行硬膜下栅状电极电刺激mapping,短暂的频率为50Hz持续时间为0.3ms交流电脉冲刺激,可以阻止电刺激诱发的后放电以及可能发生的临床癫痫发作[73]。除此之外,有报道表明电刺激可以抑制癫痫样异常放电。可以假设,如果癫痫发作产生于大脑皮层,而皮层本身又具有重要神经功能,不适合接受切除性手术,那么直接电刺激大脑皮层致痫灶,可以成为的另一种治疗癫痫的方法,属于神经调控治疗癫痫的直接刺激模式。
在2004年,Kinoshita报道了对一例患者行高频率(50Hz)以及低频率两种电刺激致痫皮层, 结果减少了癫痫样后放电频率。在2005年,他报道了4例患者相似的结果表明皮层电刺激可以抑制癫痫样放电。Kossof等也报道 4例接受皮层电刺激的患者癫痫发作明显减少。
皮层的局灶性放电,不适合接受手术切除,可以考虑皮层电刺激。临床病例目前较少,更多的探索有待进行。

其他刺激
小脑刺激
小脑皮层的唯一传出冲动是抑制性的,通过大的γ-氨基丁酸神经能浦肯野细胞的轴突介导。基于这一事实,自从二十世纪中叶开始,人们就已经对小脑电刺激进行动物试验。早期的实验表明小脑电刺激影响脑电图;它增强了低电压的快速电活动,并且减少了海马的癫痫样放电。然而,也有一些与此相矛盾的信息:一些对动物癫痫模型的研究表明小脑电刺激终止了由大脑皮层及海马的不同区域引起的癫痫发作。有大概同样数量的其它研究证明小脑的电刺激无效果。
在1973年,Cooper小组报道7例行小脑中上部慢性硬膜下电刺激的药物难治性癫痫患者中,6例患者出现“显著的癫痫发作控制的改善”的效果。随后Cooper以及其他的研究者进行的非对照性研究结果表明其对大多数被刺激患者的有效性。
Davis积累了最大的病例数目。自从1974年开始,他就对332例患者进行了小脑刺激器置入术,这些患者中90%患者为痉挛性脑瘫而行刺激器置入术治疗痉挛状态。在这组患者中,33例患者(10%)患有难治性癫痫。在对33例患者使用0.9-2.5 的刺激参数,频率在10-30Hz之间变动,结果表明其中27例患者(82%)癫痫发作频率有所改善,7例患者(21%)癫痫发作完全停止。
然而这些结果在美国Van Buren(病例数n=5)和英国Wright(病例数n=12)指导的两个双盲对照研究中未能得到证实,在对患者分别行为期10个月和6个月的小脑电刺激后,未观察到明显的癫痫发作频率减少。一度使小脑电刺激治疗癫痫被放弃。
最近Velasco等人再次开始了这一课题,由于他们报道了一项对5例难治性运动性发作的癫痫患者进行的初步的双盲对照研究。四接头板状电极被植入双侧小脑中上部,使用低频率电刺激:频率10赫兹,脉宽0.45微秒,电压3.8毫安;间断刺激4分钟并且停止4分钟,连续刺激。这一方法用于刺激患者3到6个月后产生了全身强直阵挛性癫痫发作频率明显减少。虽然这只是一个小数量人群,但是这一试验的结果可能会再次激发小脑电刺激治疗难治性癫痫的研究热情。小脑电刺激治疗是安全的:出血风险(0.6%)及伤口感染(2.7%)。远期的研究需要解决人类小脑电刺激治疗效果不确定的问题,目前认为小脑电刺激治疗的疗效仍然不能够确定。

三叉神经刺激
在1976年,Maksimow第一次报道三叉神经刺激指南,他通过对50例癫痫患者中的30例患者三叉神经眶下分支施加一个强大压力刺激而中断了“癫痫大发作”,这一治疗在癫痫发作开始时实施,而不是在抽搐中晚期进行。在2000年,Fanselow等人证实通过三叉神经电刺激(TNS)能够减少戊四氮诱导的鼠清醒期癫痫发作活动。刺激三叉神经眶下分支可以减少清醒大鼠腹腔内注射五甲烯四氮唑引起的癫痫样电活动[40]。双侧刺激较单侧刺激更加有效,并且癫痫发作激发刺激较固定时刻刺激更加有效。有报道表明对两位患者行经皮眶下神经刺激,频率为120Hz, 开机20-30秒,间隔停机20-30秒,在开始刺激的6个月内有效减少39-76%癫痫发作频率。副作用包括眼轮匝肌抽搐以及尖牙的麻胀感,随刺激减少而减少。生命体征及心电图无影响。
三叉神经刺激的优点微侵袭性以及很低的心血管系统及腹部内脏系统副作用的可能性(相比迷走神经刺激而言)。但是,目前临床病例数很少,需要更深入的临床研究来证实其有效性,并排除可能存在的安慰剂效应。

面临的问题及未来展望
目前为止,神经调控治疗癫痫的机制尚未明确,治疗为缓解性姑息性,有部分患者治疗无效,不但加重了患者负担,同时也阻碍了该治疗方式的进一步发展。严格把握适应征,坦诚有效地术前沟通是十分必要的。
另外,各种刺激的最佳刺激参数以及刺激模式目前仍无定论,刺激参数的设定主要靠医生的经验及患者提供的体验,有一定的主观性,影响总体疗效的评估。除了找到理想的治疗靶点外,必须确定最佳的刺激参数。
另外,神经调控使用的设备完全依赖进口,价格昂贵,阻碍了该治疗方式的推广。国产刺激器正在研发中,将来上市可能部分缓解该问题。
未来发展的方向,是探索中的闭环刺激。如果有一个皮层放电的检测装置,在发现皮层异常放电后,马上做出反馈,产生一组脉冲放电,干扰抑制其异常放电,减少癫痫发作,这就是闭环刺激的理念:癫痫灶放电监测电极发现放电反馈至IPGIPG发出脉冲电流作用于癫痫灶,从而完成一次闭环刺激。
作为技术进步,能够根据癫痫患者个体化病变特点及时给予反应的装置是完全有可能的,比如:如果一个人的癫痫发作很少,理想的装置应该是针对每一次癫痫发作进行反应的,换言之,刺激装置将被设置为自动感应或者预测癫痫发作然后发出电刺激抑制癫痫发作。随着我们对癫痫机制的了解与日俱增,我们有望找到新的神经调控方法治疗癫痫,包括应用先进的电子装置。