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神经病理性疼痛与神经调控技术

卫生部中日友好医院 全国疼痛诊疗研究中心

樊碧发

临床上多见的慢性顽固性疼痛,多为神经病理性疼痛(neuropathic pain)。其定义为:因中枢或外周神经系统任何部位的损伤及疾病或功能障碍引起的,以自发性疼痛(spontaneous pain)、痛觉过敏(hyperagesia)及痛觉超敏(allodynia)为主要特征的疼痛综合征。到目前为止,神经病理性疼痛的发病原理还不十分清楚,临床上也缺乏较为满意的治疗方法。本文就神经病理性疼痛性疾病的病因病理以及临床治疗进展作简单介绍。

一、病因病理

1.颅脑损伤性疼痛

疼痛广泛涉及到脑内各种结构及其之间的复杂的相互网络作用。在脑内的某些区域,尤其是脑干网状结构和大脑皮层,对疼痛信号的传递具有极强的抑制作用,而边缘系统也在很大程度上参与了疼痛的体验。脑内结构的受损(如外伤、感染、肿瘤、出血及梗塞等)及功能的失常,常常构成了顽固性神经病理性疼痛的中枢病因。

一般来讲,脑内血管病变(梗塞或出血)通常出现某些特殊体征,如运动语言、感觉功能的障碍。当在脑的中央部发生血管病变时,尤其在丘脑部位发生损伤,将会出现非常复杂而剧烈的疼痛,通常被称为丘脑综合征。病理改变经常累及下丘脑、皮质下纤维束以及部分边缘系统结构等丘脑周围结构。大量的研究表明,外周神经损伤可引起脊髓及脑干等中枢神经系统的改变。而脑内的损伤也可触发一系列可扩布的远隔部位的变化,即脑损伤也可引起低位神经系统甚至外周神经系统的改变。有实验表明,异样疼痛与交感神经对感觉神经的作用有关,故反复多次阻滞外周交感神经可在一定程度上缓解中枢性疼痛。

2、脊髓损伤后疼痛

脊髓系统的损伤,不仅表现为感觉、运动机能的丧失,在很多情况下均会伴发顽固而剧烈的疼痛。常见的原因有,脊髓外伤、血管病变、脊髓空洞症、多发性硬化、感染及脊髓振荡等。

3、外周神经损伤后疼痛

外周神经受到侵袭后,均会造成神经纤维的病理学改变,从而引发剧烈的疼痛。这种外周神经纤维因遭受损伤等因素产生的病理学变化,对中枢神经会产生长时而严重的影响。如中等程度以上的疼痛刺激,若不能很快消除72小时后将会在中枢神经系统的相应代表区域内产生特异性病理改变。

在正常情况下,中枢接受的传入活动有些具有兴奋效应,有些具有抑制效应,这两者之间存在着一种微妙的平衡关系,并接受中枢的调控。当这种关系失调时,则有可能使正常的感觉系统迅速转化为致痛模式,表现为应该成为正常的感觉而出现剧烈的痛感。这种情况被称之为即时性效应。

外周神经损伤后还会引起中枢神经的慢性形态学、化学性及生理学等变化。如切断外周神经后,在数天到数月之内在脊髓甚至脑水平出现传导功能发生改变,并在中枢相关区域可以见到变形的神经纤维。由感觉神经组成的背根神经节可合成很多化学物质,如多种肽及其受体(α2 受体)、酶(NO合成酶、酸性性磷酸酯酶)及P物质等,对调控疼痛具有重要的意义。外周神经受损后这些物质的产生及释放均会受到影响。当神经传导功能正常时,兴奋冲动到达脊髓时会激活多种抑制过程,包括感觉传入纤维的突触前抑制,这种抑制性反馈作用在神经受损后消失。与此同时与外周离断的脊髓神经细胞,将对相邻的甚至是远位的其他传入信息产生反应。例如切断背根神经节的中枢一端,将会导致所有的神经纤维变性,过去所相联系的中枢神经细胞的兴奋性升高,变得极易兴奋、并自发地发放神经冲动。

4、神经功能障碍

一些引起神经系统功能障碍的因素可导致神经病理性疼痛的发生,常见的原因有感染、中毒、代谢紊乱、甲状腺功能低下、尿毒症、营养缺乏、格林巴利综合征(GBS)、进行性神经病性肌萎缩(CMT)病及化疗药物等;情感因素通过中枢敏化等机制能加重神经病理性疼痛,并在一定条件下也可介导神经病理性疼痛的发生。

由此可见,神经系统发生任何部位的损害或功能障碍,在一定条件下均可引起顽固性神经病理性疼痛,特别是在感觉系统(从脊髓后角到大脑皮层任)发生完全阻断或部分伤害时更容易引起。神经病理性疼痛从本质上讲就是中枢痛或具有中枢痛性质的疼痛。有时疼痛的部位仅局限在外周,临床上常会误认为普通的周围神经痛而未引起足够的重视。故正确认识神经病理性疼痛的病因、病理,对防治疼痛具有极其重要的意义。

二、临床表现

1、损伤与疼痛的关系

   虽然组织损伤已治愈,或不再有进行性病变,但疼痛仍然存在。疼痛程度在多数情况下有愈演愈烈的趋势。

2、疼痛时间

中枢神经遭受伤害后,约有超过25%的患者,于患病后1周或1月内出现中枢性疼痛。但也有部分患者在患病后数月甚至数年后才出现。而在脑血管意外的患者中,发生中枢痛的患者约为5%。尽管在相同的中枢神经系统部位,出现相同的病理损害,但却只有部分人出现中枢痛,提示中枢痛的发生与个体差异(遗传等)密切相关。               

外周神经在损伤后数天或数周有时甚至几个月以后,可表现为突发的自发性疼痛,持续时间大约几周。疼痛性质多种多样,并不一定都是烧灼样疼痛,也有不少病人无自发痛,当身体活动时方可出现疼痛。通常大多数病人因机械性、温热性、精神性、情感性刺激而诱发异样疼痛,也有部分病人常常表现为痛觉过敏。有的病例在损伤后3~6个月甚至更久,仍可表现有顽固性疼痛,并向周围扩散;感觉、痛觉过敏加重,特别是触觉和温度觉。

3、疼痛性质

疼痛多发生在躯体感觉障碍或缺失区域。有时患者指不出疼痛的具体位置,性质多变而不明确。少数患者发病后在无感觉缺失区而出现中枢痛。疼痛性质及程度不一,重者疼痛完全无法忍受,程度轻者仅在受到伤害性刺激时才诱发出现难忍的疼痛。也可表现为突发的自发性疼痛,持续时间不定。并不一定都是烧灼样疼痛,也有不少病人无自发痛,当身体活动时方可出现疼痛。有两个重要的疼痛特征,①痛觉过敏(hyperalgesia),轻微的伤害性刺激即可出发剧烈的疼痛反应。②异样疼痛(allodynia),正常非伤害性刺激,如触觉、温凉水刺激等均可引起异常不适的疼痛。逐渐发展至对各种刺激(如机械性、温热性、精神性、情感性等)均产生强烈的疼痛反应。一般来讲,神经病理性疼痛一旦出现,疼痛程度多进行性加重,逐年发展。性质及疼痛发生部位也在不断发生变化,有时可发展到令人难以想象地步。如临床上曾遇见过1例患三叉神经第1支带状疱疹后神经痛10多年的患者,先是疱疹区域出现剧烈的自发痛,逐渐发展到全身疼痛。并且任何环境及情感刺激,均可诱发剧烈而持久的疼痛。

4、丘脑痛

丘脑痛为典型的中枢痛,又名丘脑综合征。常继发于丘脑纹状体动脉或膝状体动脉供血区域的梗塞。表现为梗塞对侧躯体的弥散性、难以忍受的剧烈疼痛。常呈暴发性加剧,可被各种内外界刺激所激发。例如触碰、温热、寒冷、针刺、情感等均可引发弥散的剧烈疼痛或不适,并在刺激消除后相当长时间内仍继续存在。

5、营养障碍

在损伤部位及其周围组织,往往伴随有血管运动神经功能的障碍,出现浮肿。有时尽管浮肿并不明显,但常常主诉有肿胀感。皮肤开始发汗,多表现为湿润、潮红。皮肤温度可高可低不定,后期皮温呈下降趋势,表现为缺血性变化。随着疾病的进行性发展,毛发、指甲的生长速度由加快转为减慢,并逐渐出现皮肤菲薄、指甲卷曲失去光泽。

6、运动功能障碍

早期即可出现握力下降和精巧运动功能降低。由于运动范围的减小,肌肉废用性萎缩而致关节变得僵硬。患者常在病程6个月或更久以后,因皮下组织萎缩,使皮肤变薄光亮,受影响的皮肤出汗增加或减少。若肌筋膜肥厚,还可导致关节挛缩、骨质疏松,一般认为是由于血运不良和废用性萎缩所致。X线检查可有骨质疏松表现。

三、治疗

以综合治疗为主,包括药物治疗、神经阻滞治疗、物理因子治疗、传统医学治疗等,这里主要介绍两种新型神经调控治疗技术:脊髓电刺激与中枢靶控输注。

1、脊髓电刺激

应用脊髓刺激法(spinal cord stimulation,SCS)治疗慢性疼痛,最初由C. Norman Shealy等于1967年提出,并首次将刺激电极植入脊髓背柱治疗疼痛获得成功。当初该技术仅应用在某些不适宜手术的慢性顽固性疼痛病例。从上世纪70年代起,SCS技术得到了快速的发展,并且随着硬膜外永久性埋植脊髓刺激系统的出现,硬膜外脊髓电刺激在疼痛临床受到广泛重视,近30多年来,对该技术的病理生理、适应证、预期疗效及可能出现的并发症进行了大量的深入研究,SCS已成为当今临床疼痛领域里的一项重要镇痛技术。目前在全球每年有5万以上病例进行脊髓电刺激治疗,总有效率约80%。

(1)、镇痛机理

关于脊髓刺激的作用机制有许多理论,包括门控机制的激活,脊髓丘脑通路的传导阻断,脊髓以上机制的激活,以及某类神经调质的激活或释放等。

门控机制:Melzack和Wall在1965年发表了门控理论。该理论认为,在外周,疼痛的“电-化学”痛性信息是通过直径较细的无髓鞘的C纤维,还有少量的有髓鞘的A-纤维传入脊髓的。这些纤维终止于背角的胶质,即脊髓的“门”。同时,其它的感觉信息,如触觉或振动觉,是由粗大的有髓鞘A-纤维传导的,同样也会聚、终止于脊髓的这个“门”。该理论的基本前提是对粗纤维信息的接收,如触觉和振动觉,将关闭接受细纤维信息的“门”,即对脊髓后柱的A- 纤维的电刺激可逆行抑制被刺激的脊髓节段细纤维痛觉信息的接收。他们将这称为脊髓后柱刺激(dorsal column stimulation,DCS)。现在已知这种电刺激抑制痛觉的现象,不仅在脊髓后柱,在脊神经后根部以及脊髓的其它部位也有这种现象。故脊髓后柱刺激一词现已为“脊髓电刺激”(SCS)取代。外周神经对电刺激的反应,以及皮肤疼痛感受器对机械刺激的反应,均可产生类似DCS的神经抑制。但在脊髓后柱受到损伤的情况下,DCS的神经抑制作用,在损伤平面以下消失,而损伤侧柱则没有影响。与此类似的,Handwerker等对麻醉猫的单侧背角神经元进行研究,发现电刺激皮肤有鞘传入神经纤维,可对背角内细胞(对有害的辐射热刺激有反应,对低阈值皮肤机械刺激感受器的输入也有反应)的放电现象具有抑制作用。

脊髓丘脑通路的传导阻断:脊髓刺激可节段性地抑制疼痛的另一个理论是,刺激阻断了脊髓丘脑通路上的电化学信号的传导。电流在通过脊髓局部时,受刺激的神经元可产生某些信息传导功能的改变,而这种改变主要表现为痛觉的神经传导功能受阻。

脊髓以上机制的激活:刺激脊髓可使脊髓上位神经元发生变化,影响痛觉的传导或调制。Saade等研究了刺激脊髓上位中枢可能产生的效应,在刺激电极的尾端切断后柱,应用两种类型的大鼠疼痛试验模型,甩尾试验和甲醛试验,分别代表了两类不同的神经生理机制:相位性疼痛与紧张性疼痛。以长期植入的电极(头端朝向,双侧后柱损伤)刺激后柱。结果显示,两种痛觉试验模型,相位性疼痛与紧张性疼痛,后柱刺激均有明确的镇痛作用。认为镇痛作用与激动了脊髓上位的痛觉调制中枢有关。

交感传出神经的中枢抑制性机制:在动物模型与人体试验中,都观察到类似血管舒张的现象,故推测可能与SCS激活了影响交感传出神经的中枢抑制性机制有关。这些血管舒张反应可能继发于SCS缓解疼痛后的效果,也可能继发于对细小的传入纤维的逆向影响,还可能继发于对中枢对交感从脊髓传出的神经生理机制的直接作用。SCS反应性血管舒张,另一种可能的机制是这种刺激使血管舒张物质释放出来,如血管活性肽,P物质,或降钙素基因相关肽。最近,Croom等已发现,高频刺激时的外周血管舒张,实际上是逆行激动了后根内的C纤维,引起了外周降钙素基因相关肽的释放,从而导致刺激诱导的血管舒张。SCS在动物试验中引起的血管舒张,也在临床应用该项技术治疗外周血管疾病引起疼痛得到很好验证。对血管闭塞性或血管痉挛性疾病的患者,SCS后疼痛明显减轻,疼痛性缺血性溃疡显著愈合。在一项34例重度肢体缺血的患者研究中,大部分都有休息时疼痛和缺血性溃疡。其中26例患有动脉硬化性外周血管疾病,1例患有Buerger病,7例患有重度的血管痉挛性疾病。治疗组共有94%的患者疼痛得到缓解,50%的患者溃疡愈合。值得注意的是,在平均为期16个月的随访当中,刺激组中只有38%的患者后期进行了截肢手术,而相应的无刺激的对照组,该值高达90%。在欧洲,外周血管疾病已成为当前SCS的主要适应征。进一步的研究表明,SCS后体循环的改变微乎其微,但皮肤毛细血管密度却显著增高,红细胞速率增快,钠荧光素灌注的毛细血管数量增加,同时SCS后钠荧光素出现时间缩短,反映了SCS以后微循环的显著改变。

神经调质的激活或释放:SCS后患者疼痛缓解常常较实际的脊髓刺激超出数分钟,数小时,数天,甚至长达一个月以上。这种现象提示,脊髓电刺激之所以具有较长的刺激后效应,与刺激导致中枢释放某些神经递质或神经调质,造成长时间的痛觉缓解有关。如有研究发现,SCS后脑脊液中的肾上腺素、P物质、GABA、5-HT及其代谢产物5-HIAA增多增多。也有证据表明,SCS后部分患者脑脊液内-内啡肽和-促脂解素含量增加。

(2)、适应证选择:

有明确的病理学改变;非介入性治疗失败;进一步的矫正手术不能缓解病人的疼痛;没有非治疗性药物的依赖;无精神障碍;原发性放射性肢端痛;测试成功;没有禁忌症(败血症、凝血障碍等)。其中国内外公认的最佳适应症有:背部手术失败综合症、复杂性局灶性疼痛综合症(CRPS I、II)、末梢血运循环障碍性病变、粘连性蛛网膜炎、幻肢/残肢痛等。新近的研究认为,脊髓神经电刺激除镇痛外还可试用于某些疾病的神经功能恢复,如多发性硬化、亚急性视神经脊髓病变等。也有的学者试用于意识障碍、肌痉挛等。

(3)、手术操作

筛选测试:首先进行测试刺激。患者取俯卧位,局麻下进行电极硬膜外置入。SCS测试成功的关键是将刺激电极准确地植入到疼痛相应的脊髓阶段,寻找患者主诉整个疼痛区都出现异常感觉的电极位置。然后固定电极与体外刺激器相连进行临时测试。疼痛评估采用视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS),若疼痛缓解达50%以上、生活质量显著改善、镇痛药物用量明显减少的话,则表明测试成功,可进行永久性埋植神经刺激系统。笔者也遇见过少数患者,经1周左右测试刺激后,镇痛维持较长时间未再复发。刺激参数:刺激频率多在5~500Hz之间,电压0.3~15V,波宽0.1~1.0msec。以患者自觉疼痛缓解、感觉舒适为宜。

具体的步骤:患者准备,术前应进行较为全面的健康教育,尤其是疼痛学方面的相关知识,使患者一定要认识到疼痛的多样性,疼痛的本质是由感觉和情绪组成。这一点在评价疼痛缓解度方面极为重要。术前检查方面,除一般外科术前检查外,要着重了解患者的椎管内情况,特别是拟定穿刺间隙及刺激电极走行方向是否通畅,相应脊髓节段有无病变等。患者一般采取俯卧位、开放静脉、进行循环呼吸监测,常规消毒、铺巾。用C型臂X线透视法确定适合的穿刺椎间隙,并在皮肤上做出相应进针穿刺点标记。局部麻醉手术区域从标记的椎间隙穿刺Tuohy针,向头部进针,倾斜角度小于45度。在透视下确认进针位置。如果患者疼痛范围较大,可选择使用两个电极,这时需要穿刺二根Tuohy针,两根穿刺针可以平行或者相差一个阶段。应用阻力消失法及X线确认穿刺针进入硬膜外腔。导入临时测试电极,并在透视下确认位置。若临时刺激电极置入困难,可小心使用硬膜外导丝,在X线引导下按预定方向探路,然后撤出导丝,再行电极植入。电极置入成功后,将电极末端与体外临时延伸导线、体外刺激器连接。进行测试  寻找患者主诉整个疼痛区都出现异常感觉的电极位置,即刺激所产生的麻刺感能完全或基本覆盖患者主诉疼痛范围。测试成功后,固定临时电极,准备4~7天的连续体外测试。 经过4~7天的连续体外测试,疼痛程度明显缓解(VAS评分降低50%以上),生活质量明显提高,可考虑进行永久电极植入。过程基本同上。

(4)、临床效果

疼痛缓解率约50-80%。生活质量改善表现为躯体活动度明显增加、能积极进行社交活动动及自我放松能力增强。睡眠障碍改善 因疼痛引起的睡眠困难以及从睡眠中痛醒等情况有了显著的减轻。

(4)、合并症

感染一般在永久置入时机会并不多见。在测试期间因硬膜外处于开放状态,应按严格无菌操作,术后应用抗菌素一周。电极移位,电极植入早期(数日内)应避免剧烈身体活动,如颈部、躯干过渡屈伸及回旋等。导线断裂,应尽量选用旁正中法进行硬膜外穿刺,以防棘间隙狭小损害电极。置入刺激器部位异物感及疼痛,多数患者在植入早期会有异物感,程度严重者可用镇静药对症处理。也有极少数患者出现置入刺激器游走,需重新固定。神经根刺激痛,多为电极直接压迫神经根引起。在电极植入时应注意避免进入椎间孔。对溃疡性结肠炎的患者应该慎用,有报道SCS可诱发溃疡性结肠炎的发生。其他,脑脊液漏、过敏等。

2、中枢靶控输注

随着WHO三阶梯癌痛治疗原则的推广与普及,吗啡类药物治疗癌症疼痛已广泛应用于临床。同样,该原则也适用于一些难以遏制的非癌性疼痛治疗。鞘内药物输注系统的出现,为更加安全有效地应用吗啡类药物治疗慢性疼痛提供了崭新的途径,如在提高患者生活质量和工作能力、情绪、治疗满意度等方面,取得了明显的效果。

当口服吗啡类药物不能充分控制疼痛或由于副作用而无法耐受时,通过椎管内(硬膜外或蛛网膜下腔)应用,可有效地提高疗效及降低此类药物的不良反应。在国外疼痛学领域,对恶性肿瘤和非恶性肿瘤患者的顽固性疼痛治疗,使用全植入式可体外遥控编程进行精确控制的鞘内药物输注系统,进行椎管内吗啡类药物给药,已受到普遍重视。

(1)、适应症选择

根据疼痛性质、程度等基本情况,对患者药物治疗进行全面评估。肿瘤或非恶性疼痛患者的选择标准稍有不同。

肿瘤疼痛的选择标准:口服或静脉应用吗啡类药物治疗疼痛没有明显减轻或出现难以忍耐的副作用;预期寿命大于3个月;排外椎管内转移的患者。

非恶性疼痛的选择标准:不适合进一步保守治疗或其它手术介入治疗,不存在药物依赖或成瘾,心理状态稳定,无植入禁忌症如脓毒症、凝血病等,测试成功。

(2)、实际操作

测试:植入前,应进行鞘内或硬膜外筛选试验,以确定患者对药物的反应性。常用方法有单次注射、多次注射、连续注射。

泵准备:检查泵的起始状态,于15-20分钟时间内将泵预热到35°-40℃并保持。保持泵清洁和排空/再填充过程与脊髓导管的鞘内植入同步进行。

植入过程:据患者的情况可选择局部或全麻。术前患者侧卧在可透视手术床上,用C臂AP定位穿刺间隙。常规消毒、铺巾后进行蛛网膜下腔穿刺。注意穿刺针位置,与常规腰穿不同。在C型臂引导下,将导管沿头侧方向放置到理想位置,导管在20cm范围内每隔1cm标记一次。如果导管难以顺利置入,可适当调整患者的姿势,轻轻旋转穿刺针和调整针的深度和角度。置入导管后,以穿刺针为基准纵行切一小口,暴露出棘上韧带,然后退出穿刺针,拔出导管内引导钢丝,用锚将导管缝合固定在棘上韧带上。接着准备泵荷包口,多选下腹部,深度不超过2.5cm为宜。用皮下隧道器将导管沿皮下走行与泵连接。泵植入后开始治疗,必须计算泵管和导管内的容量,从而确定需要从储存器输出到导管端头的药物的填充数量。

(3)、并发症及注意事项

感染:一般永久置入时感染机会并不多见。应按严格无菌操作,术后应用抗菌素一周。泵储药器污染及再灌注时污染。导管:打结、分离、泄漏、完全或部分闭合、移位或偏离、纤维化等。药物并发症:局部或全身药物中毒及相关不良反应,或使用不适用于输注系统或鞘内环境的药物引起的并发症。操作过程并发症:植入泵面朝下/移位;泵周血肿、糜烂或感染;头疼、皮下积(脑脊)液;脊神经根炎;蛛网膜炎;蛛网膜下腔出血;脊髓损伤;脑膜炎等。注意事项:泵植入患者应避免进行会使体温或血压产生快速变化的剧烈运动如跳伞、潜水、透热治疗或高压舱治疗。体温和血压的巨变会诱发泵功能失常。

(4)、疗效评价

临床研究表明,在接受泵植入的所有患者(包括癌痛及非癌痛),在综合评估疼痛缓解方面,癌痛及非癌痛之间没有统计学显著差异性。尽管吗啡剂量患者个体差异很大,但癌痛和非癌痛患者剂量的增加却是相似的。癌痛患者的起始剂量较大,滴定中剂量很快上升并且达到稳定。非癌痛患者则表现为更为平缓的线性剂量增加。植入泵半年之后,神经病理疼痛或混合性疼痛的患者剂量较大。该结果提示椎管内吗啡给药可能对神经病理疼痛反应不良。约有21.6%的患者出现不良反应,常见的有恶心和呕吐,瘙痒,水肿等。

在接受植入泵治疗慢性疼痛的同时,不能忽视疼痛的综合治疗。在全面分析疼痛性质、病理、病程等基础上,增强辅助药物的治疗及对患者进行疼痛医学的科普宣教是十分重要的。